Demoniczna Cruella De Mon (Glenn Close) po wydarzeniach znanych widzom z filmu 101 dalmatyńczyków odsiedziała trzy lata w więzieniu, gdzie została poddana terapii behawioralnej. Teraz wychodzi na wolność zmieniona nie do poznania: uwielbia psy, nienawidzi futer i postanawia zainwestować w schronisko dla zwierząt. Kuratorka Cruelli, Chloe Simon (Alice Evans) z początku nie wierzy w tę przemianę, lecz w końcu zmienia zdanie. Przedwcześnie, bo skutki cudownej terapii De Mon nie są trwałe i wkrótce znów zaczynają ginąć dalmatyńczyki…